基准医疗文章速递:结直肠癌早期诊断cfDN中瑞财富理财安全吗A甲基化模型的探索
广州2021年4月6日/美通社/--基准医疗(AnchorDx)与中山大学隶属第六医院的兰平教授和吴现瑞教授团队在MolecularOncology(影响因子:6.574)宣布了一篇题为“Anovelcell-freeDNAmepylation-basedmodelimprovespeearlydetectionofcolorectalcancer”的研讨论文。
基准医疗已上市产品
结直肠癌(CRC)是全球第三大最常见的恶性肿瘤,虽然医治办法有所改善,但TNM晚期CRC患者的预后仍较差。I期CRC患者的5年生存率为91%,而IV期仅为14%。因而,对前期CRC的精准筛查是下降CRC相关死亡率的要害战略之一。
现在,CRC筛查办法首要分为有创结肠镜查看和无创大便CRC筛查,有创结肠镜查看存在对技能和设备要求高、查看前需求完全清洁肠道、侵入性查看会带来必定的苦楚和并发症危险、患者依从性差等问题;而无创大便CRC筛查存在假阳性率高、非必要的医治、价格相对较高、缺少长时间随访研讨数据等问题,现阶段迫切需求一种高灵敏度和特异度的无创性CRC筛查产品。
本项目研讨经过187个安排DNA样本(91个非恶性安排,26个进展期腺瘤[AA]和70个CRC)和489个血浆cfDNA样本进行靶向DNA甲基化测序,树立并验证了用于AA和前期CRC非侵入性检测的根据11个DNA甲基化生物标志物的cfDNA甲基化模型。
1、研讨工作流程
为鉴定结直肠癌(CRC)特异的DNA甲基化生物标志物,研讨者收集了313个安排样本(139例正常,30例进展期腺瘤[AA]和144例结直肠癌[CRC])进行靶向DNA甲基化二代测序(NGS)。此外,为进一步探究这些DNA甲基化标志物在CRC前期检测中的临床运用,采集了577例血浆样本(169例健康对照组、44例非进展期腺瘤[NAA]、76例AA和288例CRC)进行NGS测序剖析。经过DNA提取、文库构建和DNA甲基化测序的质控,终究剖析了187个安排样本和489个血浆样本。运用Wilcoxon查验和Benjamini-Hochberg多重查验挑选安排行列,得到了667个CRC特异的DNA甲基化生物标志物。将133例正常血浆样本和248例CRC血浆样本随机分组到练习和验证会集,进行建模剖析,从该667个生物标志物中进一步挑选CRC特异甲基化生物标志物。在LASSO挑选后,根据练习集取得11个CRC特异性甲基化生物标志物,然后运用验证集进一步承认。终究,经过对NAA、AA和CRC患者的确诊来评价该模型的临床价值。一起,经过与癌胚抗原(CEA)和碳水化合物抗原19-9(CA19-9)办法的比较,评价了该模型在CRC办理中的稳定性。(Figure1)
Figure1。Thestudyworkflowchart。
2、健康对照组、NAA、AA和CRC患者的cfDNA提取剖析
比较551例(162例健康对照[正常]、44例非进展期腺瘤[NAA]、74例进展期腺瘤[AA]、69例结直肠癌I期[I]、97例结直肠癌II期[II]、70例结直肠癌III期[III]、35例结直肠癌IV期[IV])cfDNA质控合格的样本的cfDNA浓度。数据显现为均匀值±标准差(SD);ns,不明显(Figure2,***p<0.001;****p<0.0001)。
Figure2。ThecfDNAextractionanalysisinhealpycontrols,NAA,AA,andCRCpatients。
3、安排DNA甲基化图谱的表征
187个安排样本中667个结直肠癌(CRC)特异DNA甲基化生物标志物的无监督分层聚类剖析(Figure3A)。CRC、进展期腺瘤(AA)和正常样本的主成分剖析(Figure3B)。CRC与AA组甲基化形式的相关性剖析(Figure3C)。根据9921个生物标志物核算均匀甲基化水平。图中的值是与正常样本共甲基化值(PCM)的比值,然后进行Log2转换来生成的。
Figure3。CharacterizationofpetissueDNAmepylationlandscape。
4、cfDNA甲基化模型检测腺瘤和CRC患者的功能和危险评分
在练习和验证会集,模型的ROC曲线下面积(AUC)别离为0.90(0.85-0.94)和0.92(0.88-0.96)(Figure4A-B)。运用于腺瘤患者的确诊时,该模型在腺瘤、非进展期腺瘤(NAA)和进展期腺瘤(AA)中别离到达0.82(0.76-0.87)、0.77(0.69-0.86)和0.85(0.78-0.91)(Figure4C-E)。该模型在I期结直肠癌检测中的AUC为0.90(0.86-0.95)(n=199)(Figure4F)。该模型在结直肠癌(CRC)患者的确诊中体现杰出,AUC为0.91(0.88-0.94)(n=381)(Figure4G)。在CRC和AA行列(n=449)的检测中,模型的整体AUC为0.90(0.87-0.93)(Figure4H)。模型在健康对照(正常)和NAA、AA以及结直肠癌I-IV期患者中的危险评分(n=489,配对t查验;Figure4I,*****p<0.0001)。
Figure4。Theperformanceandriskscoreofpecell-freeDNAmepylationmodelindetectingadenomaandCRCpatients。
5、cfDNA甲基化模型与肿瘤生物标志物CEA和CA19-9的CRC确诊功能比较
cfDNA甲基化模型、癌胚抗原(CEA)和碳水化合物抗原19-9(CA19-9)检测结直肠癌(CRC)的ROC曲线下面积别离为0.91(0.88-0.94)、0.77(0.72-0.82)和0.59(0.53-0.65;Figure5)。
Figure5。ComparisonofCRCdiagnosticperformancebetweenpecfDNAmepylationmodelandpetumorbiomarkerCEAandCA19-9。
本研讨树立并验证了用于AA和前期CRC非侵入性检测的根据11个DNA甲基化生物标志物的cfDNA甲基化模型。咱们收集了来自CRC、进展期腺瘤(AA)、非进展期腺瘤和健康对照组的313个安排和577个血浆样本,去除质控不合格的,挑选187个安排DNA样本(来自CRC患者的91个非恶性安排,26个AA和70个CRC)和489个血浆cfDNA样本进行靶向DNA甲基化测序。在练习行列中根据11个甲基化生物标志物(ROC曲线下面积[AUC]=0.90[0.85-0.94])开发了一个用于CRC检测的cfDNA甲基化模型,该模型在验证行列(AUC=0.92[0.88-0.96])中得到验证。本研讨树立的cfDNA甲基化模型可以稳定地确诊出前期CRC(AUC=0.90[0.86-0.95])或AA(AUC=0.85[0.78-0.91])的患者。该模型将在CRC的前期确诊临床实践中发挥着积极作用。
原文链接:febs.onlinelibrary.wiley/doi/full/10.1002/1878-0261.12942
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